本课题组的研究领域是药物基因组学，致力于研究遗传变异在药物反应个体差异中的作用。药物基因组学是精准医学的前沿研究领域和个体化治疗的理论基石。其主要任务包括阐明药物反应个体差异的发生机制、发现与克隆药物基因组遗传标志物、对药物反应进行预测并最终指导临床个体化治疗。本课题组主要围绕上述方向使用细胞分子生物学和高通量测序等方法针对临床疗效存在较大个体差异的药物开展研究，具体研究方向如下：

一、影响药物反应个体差异的新机制。

阐明药物反应个体差异发生机制是药物基因组学的首要研究任务。本课题组主要集中于抗肿瘤药物研究，发现了翻译调控影响铂类药物敏感性的新机制。铂类药物是一类作用机制相似的含铂抗肿瘤化合物，目前常用的为顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂和洛铂。其抗瘤谱广，活性高，是大多数实体瘤的一线基础用药，已成为临床最重要的抗肿瘤药物之一。然而其疗效存在显著的个体差异，很多患者不能实现精准用药，从而导致治疗失败，是当前铂类药物临床应用面临的主要问题。基因表达最重要的两个调控步骤是转录和翻译。翻译过程包括起始、延长和终止，其中起始是翻译的限速步骤。翻译起始需要大量翻译起始因子 (Eukaryotic Translation Initiation Factors，eIFs) 的参与。eIF3 是eIFs 中最大最复杂的一个，在翻译起始过程中扮演重要角色，参与翻译起始的每一个步骤。它由至少11 个亚基组成，eIF3a 是其中最大的亚基，它广泛参与调控细胞的多个生理和病理过程。我们发现eIF3a 参与调控细胞的DNA修复途径，上调或者下调eIF3a 表达水平分别可以抑制和增加细胞NER途径DNA修复能力，从而影响铂类疗效个体差异。进一步研究表明其具体机制是eIF3a通过内部核糖体进入位点（IRES）元件调控参与这一过程mRNA的翻译。

(1)      Yin JY^#, Dong Z, Zhang JT^#. eIF3 Regulation of Protein Synthesis, Tumorigenesis, and Therapeutic Response. Methods Mol Biol. 2017;1507:113-127. (Book chapter)

(2)      Zhang Y, Yu JJ, Tian Y, Li ZZ, Zhang CY, Zhang SF, Cao LQ, Zhang Y, Qian CY, Zhang W, Zhou HH, Yin JY^#, Liu ZQ^#. eIF3a improve cisplatin sensitivity in ovarian cancer by regulating XPC and p27Kip1 translation. Oncotarget. 2015 Sep 22;6(28):25441-25451. 

(3)      Yin JY, Dong ZZ, Liu RY, Chen J, Liu ZQ, Zhang JT. Translational regulation of RPA2 via internal ribosomal entry site and by eIF3a. Carcinogenesis. 2013 Jun;34(6):1224-31.

(4)      Yin JY, Shen J, Dong Z, Huang Q, Zhong M, Feng D, Zhou H, Zhang JT, Liu Z. Effect of eIF3a on response of lung cancer patients to platinum-based chemotherapy by regulating DNA repair. Clin Cancer Res. 2011 Jul 1;17(13):4600-9

(5)      Yin JY, Dong Z, Liu ZQ, Zhang JT. Translational control gone awry: a new mechanism of tumorigenesis and novel targets of cancer treatments. Biosci Rep. 2010 Oct;31(1):1-15.

(6)      Liu RY, Dong Z, Liu J, Yin JY, Zhou L, Wu X, Yang Y, Mo W, Huang W, Khoo SK, Chen J, Petillo D, Teh BT, Qian CN, Zhang JT. Role of eIF3a in regulating cisplatin sensitivity and in translational control of nucleotide excision repair of nasopharyngeal carcinoma. Oncogene. 2011 Dec 1;30(48):4814-23

二、药物基因组新遗传标志物

药物基因组学遗传标志物是指导临床个体化用药的关键，目前有明确标志物的药物仍然比较少，而针对中国人的研究更为缺乏。对它们进行发掘一直是本课题组的重要研究方向之一。

1.  NSCLC铂类反应标志物：基于铂类的化疗是当前治疗NSCLC 的主要手段之一，然而在临床实践中，不同患者疗效和药物毒副反应存在巨大的个体差异，部分患者对于化疗敏感，有些则产生原发性耐药，另一些患者则由于严重的毒副反应而被迫终止化疗。我们主要借助高通量分型和测序进行候选基因和全基因组分析获得NSCLC铂类化疗反应的药物基因组标志物。至今已经在大样本患者中完成了416个SNP的遗传分析和部分患者的外显子组测序分析。

(1)      Liu JY, Qian CY, Gao YF, Chen J, Zhou HH, Yin JY^#. Association between DNA mismatch repair gene polymorphisms and platinum-based chemotherapy toxicity in non-small cell lung cancer patients. Chin J Cancer. 2017 Jan 16;36(1):12.

(2)      Yin JY^#, Li X, Zhou HH, Liu ZQ^#. Pharmacogenomics of platinum-based chemotherapy sensitivity in NSCLC: toward precision medicine. Pharmacogenomics. 2016 Aug;17(12):1365-78.

(3)      Yin JY, Huang Q, Zhao YC, Zhou HH, Liu ZQ. Meta-Analysis on Pharmacogenetics of Platinum-Based Chemotherapy in Non Small Cell Lung Cancer (NSCLC) Patients. PLoS One. 2012;7(6):e38150.

2. MRP1转运体的药物基因组研究：ATP结合盒 (ATP-binding cassette, ABC) 转运体过表达是肿瘤产生MDR的重要原因，ABC转运体超家族有49个成员，分为7个亚家族，分别命名为从ABCA到ABCG, ABCC1是ABCC亚家族中第一个被发现的基因，它从多药耐药小细胞肺癌细胞株H69AR中克隆得到。它是很多药物和代谢物的转运体，其多态与药物反应和治疗效果有密切关系。Cys43Ser, Thr73Ile, Arg723Gln和Arg1058Gln是目前中国人群发现的四个常见突变。我们发现Arg723Gln突变使其功能受损，可以显著增加蒽环类和长春碱类药物的敏感性。

(1)      Yin JY, Huang Q, Yang Y, Zhang JT, Zhong MZ, Zhou HH, Liu ZQ. Characterization and analyses of multidrug resistance-associated protein 1 (MRP1/ABCC1) polymorphisms in Chinese population. Pharmacogenet Genomics. 2009 Feb;19:206-216

(2)      Yin JY, Zhang JT. Multidrug resistance-associated protein 1 (MRP1/ABCC1) polymorphisms: from discovery to clinical application. J Cent South Univ (Med Sci). 2011 Oct;36(10):927-38.

(3)      Yin JY, Han LF, Huang Q, Xu XJ, Zhou HH, Liu ZQ. MRP1/ABCC1 polymorphism Arg723Gln (2168G>A) is associated with lung cancer susceptibility in Chinese population. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2011 Sep;38(9):632-7

3. 发现并克隆ADRB3基因两个新突变等位基因：ADRB3是肾上腺素受体家族的新成员，主要分布于人体脂肪，膀胱和结肠等组织，是重要的药物作用靶点，目前已有针对该受体的药物上市。我们首次从肾周脂肪组织中克隆出两个中国人特异的新功能性突变等位基因：165P和257P。它们在中国人群中的MAF均大于5%，可以影响ADRB3对第二信使的激活作用，两个突变均已被dbSNP数据库收录(rs72655364和rs72655365)。

(1)    Huang Q, Yang TL, Tang BS, Chen X, Huang X, Luo XH, Zhu YS, Chen XP, Hu PC, Chen J, Wei W, Zhou HH, Yin JY^#, Liu ZQ^#. Two novel functional single nucleotide polymorphisms of ADRB3 are associated with Type 2 Diabetes in Chinese population. J Clin Endocrinol Metab. 2013 Jul;98(7):E1272-7.

三、个体化治疗精准用药预测数学模型

很多药物反应受到多个遗传和临床因素影响，不能使用单一因素进行有效预测。随着基因分型和测序技术的发展，药物基因组数据产出量正在快速增长。如何借助最新的多因素分析方法对这些数据进行有机整合，实现对复杂药物反应的准确预测，正在成为药物基因组学的新兴前沿研究领域。我们使用高通量分型技术在大样本肺癌（2450例）和癫痫患者（1500例）中完成了447个SNP的遗传分析，然后借助数据挖掘技术建立了NSCLC铂类和抗癫痫药物疗效预测多因素数学模型，可以显著提升两类药物的现有预测准确率。

(1)    Yin JY, Qu J, Mao CX, Li X, Mao XY, Xiao B, Xiao L, Zheng W, Zhou HH, Liu ZQ. Establishing Prediction Model of Antiepileptic Drugs Response using Data Mining Approach. CNS Neurosci Ther. 2016 Oct;22(10):860-2.

(2)    Yin JY^#, Li X, Li XP, Xiao L, Zheng W, Chen J, Mao CX, Fang C, Cui JJ, Guo CX, Zhang W, Gao Y, Zhang CF, Chen ZH, Zhou H, Zhou HH, Liu ZQ^#. Prediction models for platinum-based chemotherapy response and toxicity in advanced NSCLC patients. Cancer Lett. 2016 Apr 25;377(1):65-73.

四、临床个体化治疗

个体化治疗是药物基因组学的最终研究目的，本课题组一直致力于基础研究的临床转化应用，利用药物基因组学理论和技术指导个体化治疗。我们针对药物基因组学基础研究中已成熟的遗传变异，建立稳定、可靠的分子检测方法用于指导临床用药，成功开发了多种遗传变异检测方法。参与编写了国家首部个体化医学检测指南《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南（试行）》和《心血管遗传药理学》、《药物基因组学与个体化治疗用药决策》两部专著，介绍相关药物的个体化治疗。并在开办的国家卫计委个体化医学检测培训班中，为全国各地的学员讲解个体化医学分子检测技术。