生理药物动力学（Physiologically-based pharmacokinetics，PBPK）是一种以系列数学方程式整合药物的理化性质、机体真实的生理生化性质和解剖学结构等信息，以表征药物通过血液循环系统在不同器官和组织中分布、转运和消除（代谢和排泄）过程，从而实现预测药物体内（如血浆和组织等）动力学过程（吸收、分布、代谢和排泄，ADME）的整体（Whole body）模型（图1）。作为一种机制性的自下而上（Bottom-up approach）的模型，PBPK模型与QSP（Quantitative systems pharmacology）模型（机制性描述介导药物作用的生物信号转导与调控网络的多尺度模型）一起通常归属于系统药理学（Systems pharmacology）。PBPK模型作为模型引导的药物研发模式（Model-informed drug development, MIDD）的重要组成部分，在药物相互作用研究和特殊人群（如儿童和肝肾功能不全患者等）药动学特征预测等方面发挥了不可替代的作用。
图 1. 生理药物动力学模型示意图（来源：Zhao P et al. Clin Pharmacol Ther. 2011）。
一、主要的PBPK建模软件
•Simcyp Simulator（商业化软件，学术界科研人员在通过Certara Simcyp Full workshop或系列Focused workshops可申请学术版权授权），目前在药物相互作用预测和不同人群的PK外推预测方面具有明显优势，软件主要功能与特点详见Jamei M. Drug Metab Toxicol. 2009。
•GastroPlus（商业化软件，主要用于PBPK/PD预测及药物制剂评价，在胃肠道、肺吸入和眼部给药等药物吸收模块方面具有较好的优势）
• PhysPK （商业化软件，推出的时间相对较短，使用的机构较少，还未得到广泛认可）
•PK-Sim and MoBi（开源软件），其官方的github网页包含该软件的下载安装包、培训资料、PBPK/QSP模型库和交流学习与反馈记录等。
•DallphinAtoM和DallphinDDI（人体PK和DDI预测的开源PBPK软件，由韩国加图立大学的研究人员开发与维护，软件设计风格类似于Simcyp软件的简版）
•PKQuest（基于Java的免费PBPK软件，由明尼苏达大学的David G. Levitt教授开发与维护，并配有textbook“Computer Assisted Human Pharmacokinetics”）
•Trent University PBPK program（开放获取软件），包含Excel Spreadsheet Beta Version和Visual Basic Version两种形式供下载使用。
•Manchester PBPK（开源，基于Shiny的PBPK app，比较适用于教学工作）
•MEGen（注册申请使用，Web application to generate PBPK model equations）
•IndusChemFate model（开放获取软件，基于MS Excel spreadsheet平台，适用于吸入、口服和皮肤吸收途径）
★PBPK的应用及主流PBPK软件（Simcyp、GastroPlus和PK-Sim）的异同 （“PBPK-PKSIM”培训班，上海，2024年5月）
二、PBPK模型ADME关键过程模型化的参考资料
PBPK模型基本概念（Jones H. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2013）
PBPK模型如何整合ADME过程、参数变异度及协变量因素（Jamei M. Drug Metab Pharmacokinet. 2009）
• 药物体内溶出
Z-factor dissolution model (Takano model): Takano R. Pharm Res. 2006
Particle size-dependent dissolution model (Johnson model): Johnson. Int J Pharm. 1988
Diffusion layer model (DLM, Wang–Flanagang model): Wang J, Flanagan DR. J Pharm Sci. 1999
药物制剂溶出相关参数的体外测定与基于PBPK模型的体内整合（Pathak SM. J Pharm Sci. 2019 和Pathak SM. Mol Pharm. 2017）
• 药物吸收
（1）胃肠道
Advanced Dissolution Absorption Metabolism (ADAM) model（Simcyp内置的吸收模型）：Jamei M. AAPS J. 2009
Advanced Compartmental Absorption and Transit (ACAT) model（GastroPlus内置的吸收模型）：Agoram B. Adv Drug Deliv Rev. 2001
Absorption model in PK-Sim：Thelen K. J Pharm Sci. 2011和Thelen K. J Pharm Sci. 2012
ADAM、ACAT和PK-Sim Absorption model的异同：Kostewicz ES. Eur J Pharm Sci. 2014
药物胃肠道跨膜渗透性体内外数据的桥连：
a）基于Caco-2细胞、PAMPA细胞和 MDCK细胞的药物体内外跨膜渗透性桥连：Yang J. Curr Drug Metab. 2007
b) 基于QSAR model的药物体内外跨膜渗透性桥连（通过药物PSA和HBD预测其胃肠道跨膜渗透性）：Winiwarter S. J Med Chem. 1998
c）Mechanistic Permeability (MechPeff) model（基于药物理化性质如分子量，脂溶性和化合物类型预测其胃肠道跨膜渗透性）：Pade D. Biopharm Drug Dispos. 2017
（2）经皮给药
Multi-phase multi-layer mechanistic dermal absorption (MPML MechDermA) model（Simcyp内置的经皮吸收模型）：Patel N. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2022
（3）肺吸入给药
传统肺吸入机制性PBPK模型介绍：Borghardt JM. AAPS J. 2015 和 Bäckman P. Eur J Pharm Sci. 2018
Partial Differential Equation Approach Based Mechanistic Inhalation Model: Boger E. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2018，该模型后续被重新编译于MoBi软件之中，相关模型文件可在GitHub下载。
药物气溶胶的肺部沉积分数预测模型：1）ICRP 66 lung model: 内置于GastroPlus 软件之中，可预测药物在人中的肺部沉积分数；2）ARLA Respiratory Deposition Calculator： 在线预测工具，由University of Alberta开发，可预测药物在成人和儿童中的肺部沉积分数；3）Multiple-Path Particle Dosimetry（MPPD）Model：由Applied Research Associates, Inc. (ARA)开发维护，可免费使用，功能强大，可预测药物在人和动物（如小鼠，大鼠和兔子等）中的肺部沉积分数。
• 药物分布
（1）组织-血浆分配系数（Kp）预测方法：
a）Poulin-Theil method（未考虑药物在组织中的离子化状态，对中性化合物Kp和Vss的预测较为准确）：Poulin P, Theil FP. J Pharm Sci. 2000和Poulin P, Theil FP. J Pharm Sci. 2001
b）Berezhkovskiy method（Simcyp method 1，Corrected Poulin-Theil method，考虑了外周室药物消除对Vss的影响）：Berezhkovskiy LM. J Pharm Sci. 2004
c）Rodgers and Rowland's method（Simcyp method 2，考虑了组织中的离子化药物与磷脂和脂质的结合，对酸性和碱性药物Kp和Vss的预测准确度大幅提高）：Rodgers T, Rowland M. J Pharm Sci. 2005和Rodgers T, Rowland M. J Pharm Sci. 2006
d）Rodgers and Rowland's method with Ion Permeability（Simcyp method 3，基于Fick-Nernst Planck equation假设了离子化药物也具有细胞膜被动扩散通透性）：Fisher C. Toxicol In Vitro. 2019
e）Willmann method（PK-Sim standard distribution model，在Poulin-Theil method的基础上将蛋白组分作为一个组织隔室）: Willmann S. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2005
f）Schmitt method（特别考虑了带电化合物与酸性磷脂的静电相互作用）：Schmitt W. Toxicol In Vitro. 2008
（2）稳态表观分布容积（Vss）的预测：
稳态分布容积预测理论的提出（Sawada Y. J Pharmacokinet Biopharm.1984）与发展验证（Poulin P, Theil FP. J Pharm Sci. 2002）
（3）主要的渗透限速分布模型（Permeability-limited Distribution）：
a）Permeability-limited Kidney Model (Mech KiM)：Neuhoff, S. et al. 2013
b）Permeability-limited 5-Compartment Brain Model：Gaohua L. Drug Metab Pharmacokinet. 2016
c）Permeability-Limited Lung and Granuloma Model：Gaohua L. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2015
• 药物代谢
体外体内外推（In Vitro to In Vivo Extrapolation，IVIVE）：Howgate EM. Xenobiotica. 2006和Rostami-Hodjegan A. Nat Rev Drug Discov. 2007
Intersystem extrapolation factors (ISEF，不同代谢体系酶活性的校正因子)：Proctor NJ. Xenobiotica. 2004
药物胃肠道首过代谢模型（Qgut model）：Yang J. Curr Drug Metab. 2007
• 药物排泄
肾功能发育（Ontogency）模型（肾小球滤过率，GFR）：
a）Johnson model（Simcyp BSA-based model）：Johnson TN. Clin Pharmacokinet. 2006
b）Rhodin model（基于体重和PMA）：Rhodin MM. Pediatr Nephrol. 2009
c）Hayton model：Hayton WL. AAPS PharmSci. 2000
• 药物转运
转运体对药物转运能力的模型表征与构建：Meyer M. Drug Metab Dispos. 2012
转运体的IVIVE：Kusuhara H. Drug Metab Pharmacokinet. 2009
转运体介导的药物相互作用（DDI）：Taskar KS. Clin Pharmacol Ther. 2020
三、PBPK相关书籍与学习辅导资料
书籍：
Sheila Annie Peters. Physiologically Based Pharmacokinetic (PBPK) Modeling and Simulations: Principles, Methods, and Applications in the Pharmaceutical Industry, Second Edition, 2021. （目前PBPK领域近乎“唯一”的专业书籍，全方面地介绍PBPK模型及其应用，其2012年第一版的中文翻译版由张振清教授等人主译）
学习辅导资料：
Applied Concepts in PBPK Modeling: How to Build a PBPK/PD Model（阐述了PBPK/PD模型的构建，案例演示基于PK-Sim软件）
Guide to development of compound files for PBPK modeling in the Simcyp population-based simulator（基于Simcyp软件介绍如何构建PBPK模型）
A Tutorial on Pharmacodynamic Scripting Facility in Simcyp（基于Simcyp软件介绍如何构建PBPK/PD模型）
Reverse Translation in PBPK and QSP: Going Backwards in Order to Go Forward With Confidence（以案例形式介绍了如何在PBPK模型构建中使用Retrograde model，即Middle-out approach）
Considerations and caveats when applying global sensitivity analysis methods to physiologically based pharmacokinetic models（介绍了如何在PBPK建模过程中科学使用全局敏感性分析）
四、PBPK相关数据库资源
• 化合物理化性质（实测或预测）开放获取数据库
ADME SARfari（可获取化合物Log P，Log D和PSA的实测或预测值）：Davies M. Bioinformatics. 2015
ALOGPS 2.1（可获取化合物Log P，Log D，溶解度和pKa的预测值）
Chemspider（可获取化合物Log P，溶解度，pKa，蒸汽压，Henry's law constant的实测或预测值）
CompTox Chemicals Dashboard（可获取化合物Log P，溶解度，蒸汽压，Henry's law constant等参数的实测或预测值）
Episuite（可获取化合物Log P，溶解度，蒸汽压，Henry's law constant等参数的实测或预测值）
SwissADME（可获取化合物Log P，溶解度等参数的预测值）
PubChem Database（可获取化合物Log P，溶解度，pKa，蒸汽压等系列理化性质参数的实测或预测值）
DrugBank Database（可获取化合物Log P，溶解度，pKa，蒸汽压等系列理化性质参数的实测或预测值）
• 化合物ADME性质（实测或预测）开放获取数据库
Benchmark datasets for ADME properties（以Excel数据表的形式提供，罗列了药物体外跨膜渗透性、蛋白结合率和ADME数据的测定值）
药物全血-血浆浓度比和蛋白结合率excel数据库（涵盖289种化合物/药物，详见Mamada H. Mol Divers. 2021文章excel附件）
The ADME databases（包含药物log S, Caco-2 permeability, blood–brain permeability, P-gp inhibition, oral absorption和bioavailability等数据库）
ADMETNet（提供药物的代谢通路和PK参数等信息）
Brenda（提供药物酶代谢动力学相关参数如Vmax, Km, Kcat）
Cytochrome P450 Drug Interaction Table（罗列了CYP代谢酶−1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 and 3A4,5,7的底物，抑制剂和诱导剂）
DrugBank Database（可查询药物主要的PK参数特征）
EDETOX database（包含药物体内外皮肤渗透性数据）
The Merck Index On-line（提供药物PK研究的原始论文的相关文献链接）
The Metabolism and Transport Database (Metrabase)（提供代谢酶和转运体含量表达与药物相互作用等数据）
OECD QSAR toolbox（包含药物血浆蛋白结合、药物吸收与代谢等信息，可预测药物的代谢特征）
On-line chemical modelling environment -oCHEM（药物ADME特征预测）
pkCSM（药物ADME特征预测）
SwissADME（药物ADME特征预测）
SuperCYPsPred（药物代谢特征预测）
TP-Search（药物的转运体特征数据库）
UCSF-FDA Transportal（包含转运体表达量，表达部位，底物，抑制剂和相互作用等信息）：Morrissey KM. Clin Pharmacol Ther. 2012
• 生理参数数据库（Physiological Parameters Database）/资料
人类：
US EPA Physiological Parameters Database from early childhood through senescence （数据以Microsoft ACCESS file形式提供）
Physiological Parameter Values for PBPK models：包含 小鼠、大鼠、狗和人类的生理和解剖参数（如器官重量，成分，区域血流量，体积， 心输出量、呼吸参数等）
Basic Anatomical and Physiological Data for Use in Radiological Protection Reference Values（包含年龄和性别相关的解剖和生理参数的参考值范围）
Models for liver volume from birth to adulthood
Growth charts for 0–2 yrs and over 2yrs (length, height, BMI, head circumference)
动物：
Database of Physiological Parameters for Early Life Rats and Mice（数据以Microsoft ACCESS file形式提供）
Physiological values for neonatal and young rats and mice（包含器官大小、血流速度和肾小球滤过率等生理参数信息）
Physiological Parameters in Mice and Sprague-Dawley Rats（包含大小鼠器官体积和血流量等信息）
CYP and UGT Enzymes in the Beagle Dog Liver and Intestine（包含比格犬CYP和UGT代谢酶含量信息）
Interspecies database（包含小鼠、大鼠、兔、狗、猴和猪的解剖、生理和生化数据）
备注：PBPK相关数据库的详细情况可参阅In silico resources to assist in the development and evaluation of physiologically-based kinetic models, 2019.
五、主要人群生理参数特征的相关资料
Healthy adults and Health-Impaired Elderly：Thompson CM. J Toxicol Environ Health B Crit Rev. 2009
Chinese population：Barter ZE. Clin Pharmacokinet. 2013
Japanese population：Inoue S. Xenobiotica. 2006
Geriatric population：Chetty M. Adv Drug Deliv Rev. 2018
Pregnancy：Abduljalil K. Clin Pharmacokinet. 2012
Pediatrics：Johnson TN. Clin Pharmacokinet. 2006
Preterms：Abduljalil K. Clin Pharmacokinet. 2020a和Abduljalil K. Clin Pharmacokinet. 2020b
Fetuses: Abduljalil K. Clin Pharmacokinet. 2018，Abduljalil K. Clin Pharmacokinet. 2019，Abduljalil K. Clin Pharmacokinet. 2020和Abduljalil K. Clin Pharmacokinet. 2021
Obese：Ghobadi C. Clin Pharmacokinet. 2011
Smoking：Plowchalk DR. Eur J Clin Pharmacol. 2012
Liver cirrhosis：Edginton AN. Clin Pharmacokinet. 2008和Johnson TN. Clin Pharmacokinet. 2010
Chronic kidney failure：Rostami-Hodjegan A. Clin Pharmacol Ther. 2012